曹休字文烈,太祖的族子。天下大乱,各大家族纷纷离京,回归乡里。曹休十多岁时丧父,他自己与一客人把父亲暂时安葬了,以后他带着母亲,渡江到了吴郡。太祖举义兵讨伐叛贼,他隐名埋姓辗转到了荆州,又从小路北上,去见太祖。太祖对部下说:“这是我们家的千里驹呀!”让他与文帝在一起,待他如亲骨肉。曹休常随太祖到处征伐,太祖让他行使虎豹骑宿卫的职权。刘备派部将吴兰驻守下辩,太祖派曹洪去征讨,任曹休为骑都尉,参予曹洪的军事。太祖对曹休说:“虽然只让你参予军事,其实你也是将帅。”曹洪听了这话,也放手让曹休参予军事。刘备派张飞驻扎在固山,想截断太祖军的后路。众人议论纷纷,犹豫不决,曹休说:“贼兵如果真要断我们的后路,那他们会悄悄地带兵设伏。如今尚未行动就大造声势,说明他们是另有预谋。我们应该赶在他们尚未集结之前,先去攻克吴兰,张飞也就会不战自退了。”曹洪听取了曹休的见解,进兵攻打吴兰,吴兰丢盔弃甲,张飞果然撤兵。太祖攻克汉中后,各路人马都回到长安,曹休被任命为中领军。文帝即位,任命他为领军将军,统计前后的功劳,封为东阳亭侯。
夏侯惇去世后,任命曹休为镇南将军,假皇帝的符节以督领各部队的军事。有一次他要出兵远征,文帝下车,拉着他的手与他告别。孙权派将领驻守历阳,曹休大军进攻,大破孙权军,曹休又派另外一些人马渡过长江,烧毁了孙权设在芜湖的营盘数千家。战后,曹休被封为征东将军,领任扬州刺史一职,进而封为安阳乡侯。文帝亲征孙权,委任曹休为征东大将军,假之以黄钺,督领张辽等郡县的二十余路人马。在洞浦痛击孙权的大将吕范等人,大败他们。曹休又被任命为扬州牧。明帝即位,晋封长平侯。东吴将领审德驻扎在皖城,曹休向他发起攻击并杀了他,东吴将领韩综、翟丹率部先后向曹休投降。增加食邑四百户,加上以前的共计二千五百户,迁升为大司马,仍督领扬州。
太和二年(228),文帝准备兵分两路向吴国进兵,派司马宣王从汉水下,曹休直攻寻阳。东吴的军队诈降,曹休领兵深入到东吴境内,斗争形势对曹休很是不利,曹休只得带兵退守石亭。半夜营房中又有骚动,士兵慌乱奔逃,丢失了很多兵甲和辎重。曹休上书向皇帝请罪。皇帝非但没有怪罪于他,反而派屯骑校尉杨暨来安慰他,并待以很高的礼节给以大量的赏赐,宠爱有加。曹休因这一仗的失利,后背长了大毒疮,疮发而死,谥为壮侯。儿子曹肇继承了爵位。